Después de que el virus de la viruela fuera alterado genéticamente como cura para el cáncer, este virus termina por reactivarse y generar una extraña epidemia a nivel global. Un virólogo del Ejército de los E.E.U.U. Teniente Coronel Robert Neville (Will Smith) queda como el último humano sin contagiar en la ciudad de Nueva York, y posiblemente en el mundo entero.

La historia comienza en 2012, con una serie de programas de noticias grabados desde ya hace tiempo que revelan que tres años antes el virus genéticamente alterado que prometía ser la cura del cáncer, mutó provocando que al infectarse un humano o un animal este se convirtiera en una criatura con caracteres vampirescos, éstos se degeneraron a un estado primitivo y agresivo, perdieron todo el cabello y comenzaron a reaccionar dolorosamente a la radiación UV, obligándolos a ocultarse en los edificios y otros lugares oscuros durante el día. Al final del primer año de la infección, más del 90% de la población humana del planeta murió; más del 9% estaban infectados, pero no murieron se convirtieron en esas criaturas, El resto (unos 12 millones), eran inmunes al virus, pero fueron perseguidos y asesinados por los infectados, o se suicidaron debido al aislamiento del mundo exterior.